“藥王”即將落幕，指的是像輝瑞的"“希愛(ài)力”（PDE5抑制劑，治療ED和PAH）"、"“來(lái)福樂(lè)”（Lipitor，他汀類降脂藥）"、"“艾樂(lè)新”（Zoloft，SSRI類抗抑郁藥）"、"“偉哥”（Viagra，PDE5抑制劑，治療ED）"、"“百適清”（Crestor，他汀類降脂藥）"等重磅專利藥品即將或已經(jīng)到期，進(jìn)入"專利懸崖（Patent Cliff）"期。這些藥物曾為藥企帶來(lái)巨額利潤(rùn)，是許多公司的“現(xiàn)金?！焙脱邪l(fā)基石。它們的到期意味著市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇、銷售額下滑的巨大挑戰(zhàn)。藥企們正積極應(yīng)對(duì)，主要策略包括：
1. "仿制藥競(jìng)爭(zhēng)與差異化（Generic Competition & Differentiation）：" "加速仿制藥上市：" 許多大型藥企（如強(qiáng)生、諾和諾德、默克、勃林格殷格翰聯(lián)合體等）都擁有龐大的仿制藥部門，會(huì)提前布局，爭(zhēng)取在專利到期前或到期后第一時(shí)間推出仿制藥，搶占市場(chǎng)份額。 "仿制藥價(jià)值提升：" 僅僅作為原研藥的簡(jiǎn)單替代品已不足以競(jìng)爭(zhēng)。藥企開始探索“差異化仿制藥”（Differentiated Generics），例如通過(guò)改進(jìn)劑型（如緩釋、速

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rong>21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道自明年起，稱霸全球最暢銷藥物近十年、艾伯維公司的修美樂(lè)（Humira）將在美國(guó)面臨仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。

修美樂(lè)的在美專利到期無(wú)疑將給艾伯維業(yè)績(jī)帶來(lái)較大沖擊。對(duì)此，艾伯維寄希望于免疫藥物Skyrizi和烏帕替尼（Rinvoq）彌補(bǔ)美國(guó)市場(chǎng)的業(yè)績(jī)沖擊，盡管今年有望實(shí)現(xiàn)超過(guò)75億美元的銷售額，但距離2021年完成超200億美元業(yè)績(jī)的修美樂(lè)仍有差距。

值得注意的是，在目前全球最暢銷的前20款原研藥中，預(yù)計(jì)有近10種將在未來(lái)10年內(nèi)面臨專利到期的挑戰(zhàn)，例如默沙東抗PD-1療法可瑞達(dá)（帕博利珠單抗）、百時(shí)美施貴寶/輝瑞的血栓治療藥物艾樂(lè)妥（阿哌沙班）等。

面對(duì)專利懸崖，企業(yè)該如何應(yīng)對(duì)？深圳艾欣達(dá)偉創(chuàng)始人段建新向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，面對(duì)一款重磅創(chuàng)新藥的專利到期挑戰(zhàn)，最根本的應(yīng)對(duì)方法還是多產(chǎn)品管線布局策略?！爱?dāng)一款創(chuàng)新藥專利到期了，你還有其他創(chuàng)新藥能頂上，這樣企業(yè)才能獲得長(zhǎng)期良好的發(fā)展。”

段建新表示，對(duì)于Biotech企業(yè)，平臺(tái)技術(shù)很關(guān)鍵，核心技術(shù)平臺(tái)可助力企業(yè)打造不同的創(chuàng)新藥，這也是藥企都很重視平臺(tái)技術(shù)的原因?！耙园肋_(dá)偉為例，平臺(tái)技術(shù)可助力AKR1C3酶高選擇性基團(tuán)和不同的化療藥物結(jié)合，產(chǎn)生不同的新藥；目前進(jìn)行了比較完整的專利保護(hù)，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手很難突破。”

對(duì)于Big phama企業(yè)，尤其是跨國(guó)藥企而言，其選擇較多一些，除加強(qiáng)自身研發(fā)能力外，還有充裕的現(xiàn)金流可收購(gòu)其他創(chuàng)新藥產(chǎn)品或企業(yè)來(lái)獲得其看好的產(chǎn)品，以補(bǔ)足自身研發(fā)管線。

“藥王”專利保護(hù)即將到期

阿達(dá)木單抗是全球首個(gè)獲批上市的TNF-ɑ單抗，為全球第一暢銷藥物。原研阿達(dá)木單抗由艾伯維研發(fā)，商品名為“修美樂(lè)”，于2002年12月首次獲得FDA批準(zhǔn)使用。

目前已在全球90多個(gè)國(guó)家上市，獲批適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等17種疾病，其療效和安全已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證。

值得注意的是，修美樂(lè)是艾伯維的重磅產(chǎn)品，自2012年擊敗輝瑞的立普妥，修美樂(lè)連續(xù)近10年蟬聯(lián)全球最暢銷藥物。

2021年，雖然僅次于輝瑞和Biontech合作的新冠疫苗復(fù)必泰位居第二，但全年銷售額首次突破200億美元，為艾伯維貢獻(xiàn)了206.96億美元的業(yè)績(jī)；2020年，修美樂(lè)單藥貢獻(xiàn)了198.32億美元的收入，占艾伯維總營(yíng)收的43.3%。

隨著2023年阿達(dá)木單抗在美專利即將到期，艾伯維業(yè)績(jī)將面臨一定挑戰(zhàn)。對(duì)于藥王阿達(dá)木單抗來(lái)說(shuō)，與一種或多種生物仿制藥共存很可能是未來(lái)的發(fā)展方向。艾伯維表示，預(yù)計(jì)到2023年，其阿達(dá)木單抗特許經(jīng)營(yíng)權(quán)將被侵蝕約45%(+/-10%)。

艾伯維董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官Richard Gonzalez也在電話會(huì)議上表示，公司明年對(duì)阿達(dá)木單抗的預(yù)測(cè)將受到“兩大因素”影響，一是即將上市的生物仿制藥的定價(jià)；二是阿達(dá)木單抗本身品牌的地位以及覆蓋率。

早在四年前，修美樂(lè)失去歐洲市場(chǎng)的專利保護(hù)后，銷量便大跌。三星的Imraldi、安進(jìn)的Amgevita等多款生物仿制藥陸續(xù)登陸市場(chǎng)，并迅速侵占?xì)W洲市場(chǎng)份額。

修美樂(lè)專利在美國(guó)應(yīng)于2016年到期。為了阻止阿達(dá)木單抗生物類似藥在美國(guó)上市，艾伯維采用談判、訴訟等多種方式，先后與安進(jìn)、默沙東、山德士、輝瑞等公司達(dá)成和解，將阿達(dá)木單抗生物類似藥進(jìn)入美國(guó)延期至2023年。

例如，艾伯維曾起訴Alvotech侵犯專利權(quán)，指控其竊取了與修美樂(lè)相關(guān)的商業(yè)秘密；雙方和解后，艾伯維將允許Alvotech自2023年7月1日開始在美國(guó)市場(chǎng)銷售其生物類似藥Humira，屆時(shí)梯瓦將負(fù)責(zé)這一產(chǎn)品在美國(guó)的銷售。

除延長(zhǎng)專利期外，艾伯維還通過(guò)附加收入及提價(jià)等，使得修美樂(lè)在2016年至2020年間的醫(yī)療保險(xiǎn)價(jià)格上漲了41%。

據(jù)悉，2023年年初，安進(jìn)的生物仿制藥將于1月底進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，隨后三星、勃林格、暉致(Viatris)和山德士制藥公司預(yù)計(jì)將在6月和7月推出各自版本的阿達(dá)木單抗。

修美樂(lè)在美的專利到期后，艾伯維希望通過(guò)免疫藥物Skyrizi和烏帕替尼（Rinvoq）彌補(bǔ)美國(guó)市場(chǎng)阿達(dá)木單抗業(yè)績(jī)沖擊。2022年三季報(bào)后的電話會(huì)議上，該公司高管多次表示，免疫管線藥物Skyrizi和Rinvoq有望在今年實(shí)現(xiàn)超過(guò)75億美元的總銷售額，或?qū)⒊蔀槿〈廾罉?lè)的選擇。

跨國(guó)藥企們?nèi)绾蚊鎸?duì)眾多專利挑戰(zhàn)？

值得注意的是，專利到期將不是艾伯維一家藥企面臨的問(wèn)題。作為2021年除修美樂(lè)和新冠疫苗外全球最暢銷藥物，默沙東抗PD-1療法可瑞達(dá)（帕博利珠單抗，又稱K藥）也有專利到期的憂慮。

2021年，可瑞達(dá)銷售額高達(dá)171.86億美元，占制藥業(yè)務(wù)總收入的40.2%。據(jù)咨詢公司Evaluate估計(jì)，到2026年可瑞達(dá)的累計(jì)銷售額將達(dá)250億美元，將打破全球最暢銷藥銷售額的歷史紀(jì)錄。

但可瑞達(dá)專利保護(hù)權(quán)將于2028年到期并面向大眾，目前已有一些藥企正在進(jìn)行相關(guān)生物類似藥研發(fā)，仿制藥競(jìng)爭(zhēng)將導(dǎo)致可瑞達(dá)價(jià)格大幅下降。此外，MSD另外兩種藥品（奧拉帕尼、樂(lè)伐替尼）也面臨專利到期。

在目前全球最暢銷的前20款原研藥中，預(yù)計(jì)有近10種將在未來(lái)10年內(nèi)面臨專利到期的挑戰(zhàn)，除上述兩款藥物外，還包括百時(shí)美施貴寶/輝瑞的血栓治療藥物艾樂(lè)妥（阿哌沙班）、艾伯維/強(qiáng)生的伊布替尼、強(qiáng)生的喜達(dá)諾（烏司奴單抗），吉利德的比妥維（比克恩丙諾片）等。

以艾樂(lè)妥為例，其2020年的銷售額為91.7億美元，較2019年增長(zhǎng)16%，是2020年全球最暢銷藥物前五。多年來(lái)，百時(shí)美施貴寶和輝瑞一直在努力對(duì)抗仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

2017年，百時(shí)美施貴寶和輝瑞對(duì)25家已向FDA申請(qǐng)批準(zhǔn)其仿制藥的公司提起了專利侵權(quán)訴訟。同年8月，美國(guó)專利商標(biāo)局授予艾樂(lè)妥一項(xiàng)關(guān)鍵物質(zhì)成分專利，將其專利保護(hù)從2023年2月延長(zhǎng)至2026年11月。該藥物還有另一項(xiàng)配方專利，有效期至2031年。

再如，為應(yīng)對(duì)伊布替尼專利問(wèn)題，艾伯維起訴美國(guó)Alvogen和印度Natco Pharma在生產(chǎn)這種暢銷抗癌藥的仿制藥時(shí)侵犯了四項(xiàng)專利。艾伯維表示，預(yù)計(jì)在2032年3月30日之前不會(huì)有任何伊布替尼產(chǎn)品的仿制藥，這歸功于之前與仿制藥商達(dá)成的和解。

據(jù)悉，伊布替尼是全球首款上市的BTK抑制劑，由艾伯維與強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化，艾伯維擁有美國(guó)權(quán)利，強(qiáng)生擁有美國(guó)以外市場(chǎng)權(quán)利，于2013年11月首次獲批。2020年，伊布替尼為艾伯維帶來(lái)了53億美元收入，為強(qiáng)生帶來(lái)了41億美元收入。

全球暢銷藥物背后的跨國(guó)藥企們也動(dòng)作頻頻，試圖尋找新的“藥王替代”。2020年5月，艾伯維宣布完成對(duì)艾爾建630億美元收購(gòu)的計(jì)劃。

本次并購(gòu)被認(rèn)為是艾伯維彌補(bǔ)受修美樂(lè)專利懸崖影響的重要布局。值得注意的是，艾爾建是一家總部設(shè)在愛(ài)爾蘭都柏林的藥企，最初以眼科起家，后發(fā)展為醫(yī)美領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，其產(chǎn)品組合主要集中在醫(yī)學(xué)美容、眼科護(hù)理、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸病學(xué)四個(gè)領(lǐng)域。

面對(duì)即將到來(lái)的仿制藥侵襲，百時(shí)美施貴寶也開啟并購(gòu)狂潮。2019年1月，其以總價(jià)740億美元收購(gòu)新基。據(jù)悉，新基醫(yī)藥的拳頭產(chǎn)品為Revlimid，用于治療多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物。通過(guò)收購(gòu)新基，BMS可獲得新基在腫瘤、免疫、炎癥領(lǐng)域的多個(gè)管線資產(chǎn)。

2020年10月，百時(shí)美施貴寶宣布以131億美元現(xiàn)金收購(gòu)MyoKardia。據(jù)悉，MyoKardia的主要藥物是mavacamten，用于治療肥厚型心肌病(HCM)。2022年8月，百時(shí)美施貴寶以總計(jì)41億美元收購(gòu)Turning Point Therapeutics，后者為致力于開發(fā)下一代抗癌療法的創(chuàng)新公司，主要產(chǎn)品Repotrectinib是一種針對(duì)ROS1和NTRK致癌驅(qū)動(dòng)的下一代潛在同類最佳酪氨酸激酶抑制劑。

為應(yīng)對(duì)危機(jī)，默沙東在近年同樣收購(gòu)動(dòng)作不斷。2022年7月，默沙東和Orion公司宣布達(dá)成全球研發(fā)合作協(xié)議，共同開發(fā)Orion公司的在研療法ODM-208和其他靶向細(xì)胞色素P450 11A1(CYP11A1）的藥物。2021年2月，默沙東還斥資18.5億美元收購(gòu)Pandion以拓展自身免疫疾病研發(fā)管線。

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